El biógrafo David Buckley observó: «La esencia de la contribución de Bowie a la música popular se encuentra en su sobresaliente habilidad para analizar y seleccionar ideas fuera de la música -del arte, la literatura, el teatro y el cine- e incorporarlas a ésta; de este modo, el pop se actualiza constantemente». Además, expresó: «Sólo una persona llevó el glam rock a nuevas y enrarecidas alturas e inventó personajes dentro del pop, uniendo el teatro y la música popular en un poderoso todo sin costuras». La carrera de Bowie también estuvo marcada por muchos papeles en producciones teatrales y cinematográficas, ganando cierto prestigio como actor en su propio derecho.

Los comienzos de su carrera actoral anteceden su éxito como músico. Habiendo estudiado teatro vanguardista y el arte del mimo bajo la dirección de Lindsay Kemp, actuó en el papel de Cloud en la producción de Kemp de 1967 “Pierrot in Turquoise” (convertida posteriormente en la película de televisión de 1970 The Looking Glass Murders). En el cortometraje en blanco y negro The Image (1967), encarnó a un niño fantasma que emerge de un cuadro de un pintor bastante turbado para embrujarlo. El mismo año, apareció como extra en la película basada en la novela cómica de 1966 The Virgin Soldiers. En 1976, ganó prestigio por su primer papel protagónico, encarnando a Thomas Jerome Newton, un extraterrestre de un planeta en vías de extinción en El hombre que cayó a la Tierra / The Man Who Fell to Hearth, dirigida por Nicolas Roeg. En Just a Gigolo / Schöner Gigolo, armer Gigolo (1978) , una producción anglo-germana dirigida por David Hemming, Bowie actuó en el papel protagónico del oficial prusiano Paul von Pryzgodski, quien, regresando de la Primera Guerra Mundial, es descubierto por una baronesa (Marlene Dietrich) y se convierte en uno de sus gigolós.

Bowie también trabajó en la producción teatral de Broadway “The Elephant Man”, y recibió alabanzas por su expresiva interpretación. Interpretó su papel 157 veces entre 1980 y 1981. En la película Christiane F. – Wir Kinder vom Bahnhof Zoo, un filme biográfico de 1981 que describe la drogadicción de una joven en el oeste de Berlín, Bowie aparece en un cameo, interpretándose a sí mismo dando un concierto en Alemania. En su banda sonora, "Christiane F." (1981) figura mucho material de sus discos de «Berlin Trilogy». Bowie figuró también en El ansia / The Hunger (1983), una película de vampiros con Catherine Deneuve y Susan Sarandon. En el filme de Nagisa Oshima del mismo año, Furyo / Merry Christmas Mr. Lawrence, basada en la novela de Laurens van der Post “The Seed and the Sower”, Bowie personificó a Jack Celliers, un prisionero de guerra en un campo de internamiento japonés. Otro músico, Ryuichi Sakamoto, interpretó al comandante que se sentía minado por el comportamiento estrafalario de Celliers. Después, Bowie tuvo un cameo en Yellowbeard, una comedia de piratas de 1983 creada por los miembros de Monty Python y un pequeño papel como Colin, el sicario en la película de 1985 Into the Night. Sin embargo, declinó interpretar al villano Max Zorin en la película de James Bond de 1985 A View to a Kill. 

Absoulte Beginners (1986), un musical de rock basado en la novela de Colin MacInne de 1959 sobre la vida en Londres, cuenta con la música de Bowie y él mismo interpreta un papel menor en ella. En el mismo año, actuó en Laberinto / Labyrinth, en el rol de Jareth, el rey de los goblins. Dos años más tarde, actuó en el papel de Poncio Pilatos en la película de Martin Scorsese La última tentación de Cristo / The Last Tentation of Christ (1988). Bowie encarnó a un descontento empleado de restaurante, junto a Rosanna Arquette en The Linguini Incident (1991) y al misterioso agente del FBI Phillip Jeffries en la película de David Lynch Twin Peaks: Fire Walk with Me (1992). Interpretó un pequeño pero fundamental papel como Andy Warhol en Basquiat (1996), una película biográfica sobre Jean-Michel Basquiat dirigida por Julian Schnable y participó en el spaghetti western Il Mio West, interpretando al más temido pistolero en la región. Encarnó al anciano gánster Bernie en Everybody Loves Sunshine (1999) y figuró en la serie televisiva de terror “The Hunger”. En la película Los muchachos no lloran / Boys don't cry (1999), de Kimberly Peirce, aparece en la barra del bar donde Brandon Teena conoce a Lana. En Mr Rice's Secret (2000) interpretó al vecino de un niño de doce años con una enfermedad terminal y al año siguiente apareció interpretándose a sí mismo en Zoolander. También hizo de sí mismo en un capítulo de la serie “Extras” escrita y dirigida por Ricky Gervais.

Bowie actuó en el rol del físico Nikola Tesla, junto con Christian Bale y Hugh Jackman en El gran truco / The Prestige (2006), un filme de Christopher Nolan basado en la novela epistolar deCristopher Priest sobre la rivalidad de dos magos a principios del siglo XX. Dio voz al villano Maltazard en la película animada Arthur y los Minimoys (2006), así como también a un personaje en el telefilme SpongeBob's Atlantis SquarePants. En el filme de 2008 August, dirigido por Austin Chick, obtuvo un papel secundario como Ogilvie y trabajó junto a Josh Harnett y Rip Torn, con quien había colaborado en El hombre quecayó a la Tierra. 

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